背景

エゼチミブは、コレステロール吸収の強力かつ新規な阻害剤です[1]。

コレステロールは脂質分子であり、膜の構造的完全性と流動性を構築および維持するために必要です。また、ビタミンD、胆汁酸、ステロイドホルモンの前駆体としても機能します。

カロテノイド (1 μM) とインキュベートした分化 Caco-2 細胞では、エゼチミブ (10 mg/L) はカロテノイド輸送を阻害し、α-カロテンおよびβ-カロテンを 50% 阻害しました。また、β-クリプトキサンチン、リコピン、ルテイン:ゼアキサンチン(1:1)の輸送も阻害しました。同時に、エゼチミブはコレステロール輸送を 31% 阻害しました。エゼチミブは、表面受容体 SR-BI、ATP 結合カセットトランスポーター、サブファミリー A (ABCA1)、ニーマンピック型 C1 Like 1 タンパク質 (NPC1L1)、およびレチノイド酸受容体 (RAR)γ、ステロール調節要素結合タンパク質 SREBP の発現を減少させました。 -1、SREBP-2、肝臓 X 受容体 (LXR)β [3]。

アポリポタンパク質 E ノックアウト (apoE-/-) マウスにおいて、エゼチミブ (3 mg/kg) はコレステロール吸収を 90% 阻害しました。エゼチミブは、血漿コレステロールを低下させ、HDL レベルを増加させ、アテローム性動脈硬化の進行を抑制します [1]。第 III 相ヒト試験では、エゼチミブ (10 mg) により LDL コレステロール、総コレステロール、トリグリセリドのレベルが大幅に低下し、HDL コレステロールのレベルが増加しました [2]。

参考文献:
[1]。デイビス HR ジュニア、コンプトン DS、フース L、他強力なコレステロール吸収阻害剤であるエゼチミブは、ApoE ノックアウトマウスのアテローム性動脈硬化の発症を阻害します。動脈硬化血栓 Vasc Biol、2001、21(12): 2032-2038。
[2]。クレイダーJW.エゼチミブの発見: 受容体の外側から見た図。 J Med Chem、2004、47(1): 1-9。
[3]。 A中、ドーソンHD、ハリソンEH。エゼチミブで処理された Caco-2 細胞では、カロテノイド輸送が減少し、脂質輸送体である SR-BI、NPC1L1、および ABCA1 の発現が下方制御されます。 J Nutr、2005、135(10): 2305-2312。

説明

エゼチミブ (SCH 58235) は強力なコレステロール吸収阻害剤です。エゼチミブはニーマンピック C1 様 1 (NPC1L1) 阻害剤であり、強力な Nrf2 活性化剤です。

インビトロ

エゼチミブ (Eze) は、細胞毒性を引き起こすことなく強力な Nrf2 活性化剤として作用します。ルシフェラーゼレポーターアッセイによって明らかになったように、エゼチミブはNrf2のトランス活性化を増強します。エゼチミブはまた、Hepa1c1c7 細胞および MEF 細胞において、GSTA1、ヘムオキシゲナーゼ-1 (HO-1)、Nqo-1 などの Nrf2 標的遺伝子を上方制御します。エゼチミブは、Nrf2+/+ MEF 細胞において Nrf2 標的遺伝子を上方制御しますが、この誘導は Nrf2-/- MEF 細胞では完全にブロックされます。まとめると、エゼチミブは ROS 非依存的に新規 Nrf2 誘導剤として作用します [1]。ヒト huh7 肝細胞はエゼチミブで前処理されています (10μM、1時間）パルミチン酸（PA、0.5 mM、24時間）とインキュベートして脂肪肝を誘導しました。エゼチミブ治療は PA によるトリグリセリド (TG) レベルの上昇を大幅に軽減しますが、これは我々の動物実験と一致しています。 PA 治療により、エゼチミブ治療により増加した ATG5、ATG6、および ATG7 の mRNA 発現が約 20% 減少しました。さらに、エゼチミブ治療は、PA による LC3 タンパク質存在量の減少を有意に増加させました[2]。

MCE は、これらの方法の正確性を独自に確認していません。それらは参照のみを目的としています。

エゼチミブ (Eze) を投与すると、メチオニンおよびコリン欠乏 (MCD) 食を与えたマウスの肝臓重量が減少します。これは、脂肪肝に対するエゼチミブの有益な効果と一致しています。肝臓の組織学では、MCD食を与えたマウスに顕著な複数の大小胞脂肪滴が見られますが、エゼチミブ治療によりそれらの滴の数とサイズが著しく減少します。さらに、MCD 食を与えたマウスの肝線維症は、エゼチミブによって大幅に軽減されました[1]。 TG、遊離脂肪酸（FFA）、総コレステロール（TC）を含む血液および肝臓の脂質レベルは、エゼチミブで治療したOLETFラットで大幅に減少しました。さらに、OLETF ラットは、LETF 動物よりも高いグルコース、インスリン、HOMA-IR、TG、FFA、および TC の血清レベルを示しますが、これらはエゼチミブによって大幅に低下します。さらに、組織学的分析により、OLETF 対照ラットは、同年齢の LETO 対照よりも肝細胞内に大きな脂肪滴を示し、これはエゼチミブの投与によって減少することが示されました[2]。

ストレージ

化学構造