バックグラウンド

エゼチミブはコレステロール吸収の強力で新しい阻害剤です[1]。

コレステロールは脂質分子であり、膜の構造的完全性と流動性を構築および維持するために必要です。また、ビタミンD、胆汁酸、ステロイドホルモンの前駆体としても機能します。

カロテノイド（1μM）とインキュベートした分化したCaco-2細胞では、エゼチミブ（10 mg / L）は、カロテノイドの輸送を阻害し、α-カロテンとβ-カロテンを50％阻害しました。また、β-クリプトキサンチン、リコピン、ルテイン：ゼアキサンチン（1：1）の輸送を阻害しました。同時に、エゼチミブはコレステロール輸送を31％抑制しました。エゼチミベは、表面受容体SR-BI、ATP結合カセットトランスポーター、サブファミリーA（ABCA1）、ニーマンピックタイプC1 Like 1タンパク質（NPC1L1）およびレチノイド酸受容体（RAR）γ、ステロール調節エレメント結合タンパク質SREBPの発現を減少させました-1とSREBP-2、および肝臓X受容体（LXR）β[3]。

アポリポプロテインEノックアウト（apoE-/-）マウスでは、エゼチミブ（3 mg / kg）がコレステロール吸収を90％抑制しました。エゼチミブは血漿コレステロールを低下させ、HDLレベルを上昇させ、アテローム性動脈硬化症の進行を抑制します[1]。第III相ヒト試験では、エゼチミブ（10 mg）は、LDLコレステロール、総コレステロール、およびトリグリセリドのレベルを大幅に低下させ、HDLコレステロールのレベルを上昇させました[2]。

参照：
[1]。Davis HR Jr、Compton DS、Hoos L、他強力なコレステロール吸収阻害剤であるエゼチミブは、ApoEノックアウトマウスのアテローム性動脈硬化症の発症を抑制します。Arterioscler Thromb Vasc Biol、2001、21（12）：2032-2038。
[2]。クレーダーJW。エゼチミブの発見：受容体の外側からの眺め。J Med Chem、2004、47（1）：1-9。
[3]。A、ドーソンHD、ハリソンEHの間。エゼチミブで処理されたCaco-2細胞では、カロテノイド輸送が減少し、脂質輸送体SR-BI、NPC1L1、およびABCA1の発現がダウンレギュレーションされます。J Nutr、2005、135（10）：2305-2312。

説明

エゼチミブ（SCH 58235）は、強力なコレステロール吸収阻害剤です。エゼチミブはニーマンピックC1-like1（NPC1L1）阻害剤であり、強力なNrf2活性化因子です。

試験管内で

エゼチミブ（Eze）は、細胞毒性を引き起こすことなく、強力なNrf2活性化因子として機能します。ルシフェラーゼレポーターアッセイで明らかになったように、エゼチミブはNrf2のトランス活性化を促進します。エゼチミブはまた、Hepa1c1c7およびMEF細胞においてGSTA1、ヘムオキシゲナーゼ-1（HO-1）およびNqo-1を含むNrf2標的遺伝子をアップレギュレートします。エゼチミブは、Nrf2 + / + MEF細胞でNrf2標的遺伝子をアップレギュレートしますが、この誘導はNrf2-/-MEF細胞では完全にブロックされます。まとめると、エゼチミブはROSに依存しない方法で新規のNrf2インデューサーとして機能します[1]。ヒトhuh7肝細胞はエゼチミブで前処理されています（10μM、1時間）そしてパルミチン酸（PA、0.5 mM、24時間）とインキュベートして脂肪肝を誘発します。エゼチミブ治療は、PAで増加したトリグリセリド（TG）レベルを大幅に減衰させます。これは、私たちの動物実験と一致しています。PA処理により、エゼチミブ処理によって増加したATG5、ATG6、およびATG7のmRNA発現が約20％減少しました。さらに、エゼチミブ治療は、PAによって誘発されるLC3タンパク質量の減少を有意に増加させました[2]。

MCEは、これらの方法の正確性を独自に確認していません。これらは参照用です。

エゼチミブ（Eze）の投与は、メチオニンおよびコリン欠乏（MCD）食を与えられたマウスの肝臓重量を減少させます。これは、脂肪肝に対するエゼチミブの有益な効果と一致しています。肝臓の組織学では、MCD食を与えたマウスで複数の大小胞脂肪滴が顕著に見られますが、エゼチミブ治療により、これらの滴の数とサイズが著しく減少します。さらに、MCD食を与えられたマウスの肝線維症はエゼチミブによって大幅に減弱されます[1]。TG、遊離脂肪酸（FFA）、および総コレステロール（TC）を含む血中および肝臓の脂質レベルは、エゼチミブで治療されたOLETFラットで有意に減少します。さらに、OLETFラットは、LETF動物よりも高い血清レベルのグルコース、インスリン、HOMA-IR、TG、FFA、およびTCを示しますが、これらはエゼチミブによって大幅に低下します。さらに、組織学的分析は、OLETF対照ラットがエゼチミブの投与によって弱毒化された年齢を一致させたLETO対照よりも肝細胞に大きな脂肪滴を示したことを示しました[2]。

保管所

化学構造