説明

レナリドマイド（CC-5013）は、サリドマイドの誘導体であり、経口的に活性な免疫調節剤です。レナリドマイド（CC-5013）は、ユビキチンE3リガーゼセレブロン（CRBN）のリガンドであり、CRBN-CRL4ユビキチンリガーゼによる2つのリンパ系転写因子IKZF1とIKZF3の選択的ユビキチン化と分解を引き起こします。レナリドマイド（CC-5013）は、多発性骨髄腫を含む成熟B細胞リンパ腫の増殖を特異的に阻害し、T細胞からのIL-2放出を誘導します。

バックグラウンド

サリドマイドの経口誘導体であるレナリドマイド（CC-5013としても知られています）は、免疫系の活性化、血管新生阻害、直接的な抗腫瘍効果など、さまざまなメカニズムを通じて抗腫瘍活性を示す抗腫瘍剤です。多発性骨髄腫および骨髄異形成症候群、ならびに慢性リンパ性白血病（CLL）および非ホジキンリンパ腫を含むリンパ増殖性疾患の治療のために広く研究されてきました。最近の研究によると、Lnalidomideは、白血病リンパ球で共刺激分子の過剰発現を誘導して体液性免疫と免疫グロブリン産生を回復させ、T細胞と白血病細胞がTとシナプスを形成する能力を向上させることにより、CLL患者の免疫系機能を促進および回復しますリンパ球。

参照

Ana Pilar Gonzalez-Rodriguez、Angel R. Payer、Andrea Acebes-Huerta、Leticia Hergo-Zapico、Monica Villa-Alvarez、Esther Gonzalez-Garcia、SegundoGonzalez。レナリドマイドと慢性リンパ性白血病。BioMed ResearchInternational2013。

試験管内で

レナリドマイドはT細胞増殖とIFNを刺激するのに強力です-γ およびIL-2産生。レナリドマイドは炎症性サイトカインTNF-の産生を阻害することが示されていますα、IL-1、IL-6、IL-12、およびヒトPBMCからの抗炎症性サイトカインIL-10の産生を高めます。レナリドマイドは、IL-6の産生を直接ダウンレギュレートし、多発性骨髄腫（MM）細胞と骨髄間質細胞（BMSC）の相互作用を阻害することにより、骨髄腫細胞のアポトーシスを増強します[2]。CRBN-DDB1複合体との用量依存的な相互作用は、サリドマイド、レナリドマイド、およびポマリドマイドで観察され、IC50値は約30です。μM、〜3μMと〜3μM、それぞれ、これらの減少したCRBN発現細胞（U266-CRBN60およびU266-CRBN75）は、0.01から10の用量反応範囲にわたって抗増殖効果レナリドマイドに対して親細胞よりも反応性が低いμM[3]。サリドマイド類似体であるレナリドマイドは、ヒトE3ユビキチンリガーゼセレブロンとCKIの間の分子接着剤として機能しますα このキナーゼのユビキチン化と分解を誘導し、おそらくp53の活性化によって白血病細胞を殺すことが示されています。

レナリドマイドの毒性は、IV、IP、およびPO投与経路を介して最大15、22.5、および45 mg/kgの用量で投与されます。PBS投与ビヒクルへの溶解性によって制限されますが、これらの達成可能なレナリドマイドの最大投与量は、15 mg / kg IV投与量での1匹のマウス死亡（合計4回投与）を除いて、十分に許容されます。特に、15 mg / kg（n = 3）または10 mg / kg（n = 45）のIV用量、またはIV、IP、およびPO経路を介した他の用量レベルでは、他の毒性は観察されません。

保管所

化学構造

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