説明

レナリドマイド (CC-5013) はサリドマイドの誘導体であり、経口活性免疫調節剤です。レナリドミド (CC-5013) は、ユビキチン E3 リガーゼ セレブロン (CRBN) のリガンドであり、CRBN-CRL4 ユビキチン リガーゼによる 2 つのリンパ系転写因子、IKZF1 および IKZF3 の選択的ユビキチン化と分解を引き起こします。レナリドマイド (CC-5013) は、多発性骨髄腫を含む成熟 B 細胞リンパ腫の増殖を特異的に阻害し、T 細胞からの IL-2 放出を誘導します。

背景

サリドマイドの経口誘導体であるレナリドマイド (CC-5013 としても知られる) は、免疫系の活性化、血管新生阻害、直接的な抗腫瘍効果など、さまざまなメカニズムを通じて抗腫瘍活性を示す抗腫瘍剤です。多発性骨髄腫や骨髄異形成症候群、さらには慢性リンパ性白血病（CLL）や非ホジキンリンパ腫などのリンパ増殖性疾患の治療について広く研究されています。最近の研究によると、リナリドマイドは、白血病リンパ球の共刺激分子の過剰発現を誘導して体液性免疫と免疫グロブリン産生を回復し、T細胞と白血病細胞がT細胞とシナプスを形成する能力を改善することにより、CLL患者の免疫系機能を促進および回復します。リンパ球。

参照

アナ・ピラール・ゴンザレス・ロドリゲス、エンジェル・R・パイヤー、アンドレア・アセベス・ウエルタ、レティシア・エルゴ・ザピコ、モニカ・ビジャ・アルバレス、エスター・ゴンザレス・ガルシア、セグンド・ゴンザレス。レナリドマイドと慢性リンパ性白血病。バイオメッド・リサーチ・インターナショナル2013。

インビトロ

レナリドマイドは、T 細胞の増殖と IFN-を刺激するのに強力です。γ そしてIL-2の産生。レナリドマイドは、炎症促進性サイトカイン TNF-の産生を阻害することが示されています。α、IL-1、IL-6、IL-12は、ヒトPBMCからの抗炎症性サイトカインIL-10の産生を高めます。レナリドマイドは、IL-6 の産生を直接的に下方制御するほか、多発性骨髄腫 (MM) 細胞と骨髄間質細胞 (BMSC) の相互作用を阻害することによって、骨髄腫細胞のアポトーシスを増強します [2]。サリドマイド、レナリドマイドおよびポマリドマイドでは、CRBN-DDB1 複合体との用量依存的な相互作用が観察され、IC50 値は約 30 です。μM、~3μM と ~3μこれらの CRBN 発現低下細胞 (U266-CRBN60 および U266-CRBN75) は、0.01 ～ 10 の用量反応範囲にわたる抗増殖効果に対するレナリドミドの反応性が親細胞よりも低いμM[3]。サリドマイド類似体であるレナリドマイドは、ヒト E3 ユビキチンリガーゼセレブロンと CKI の間の分子接着剤として機能します。α は、このキナーゼのユビキチン化と分解を誘導することが示されており、したがっておそらく p53 活性化によって白血病細胞を死滅させると考えられます。

レナリドマイドの毒性は、IV、IP、および PO の投与経路で最大 15、22.5、および 45 mg/kg の用量を投与します。これらの達成可能なレナリドマイドの最大用量は、PBS 投与ビヒクルの溶解度によって制限されるため、15 mg/kg IV 用量での 1 匹のマウス死亡 (合計投与量 4 匹中) を除いて良好に許容されます。注目すべきことに、この研究では、15 mg/kg (n=3) または 10 mg/kg (n=45) の IV 用量、または IV、IP、および PO 経路による他の用量レベルでは、他の毒性は観察されません。

ストレージ

化学構造

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