薬サリドマイド新生児に壊滅的な欠損を引き起こすため、1960年代にリコー​​ルされましたが、同時に多発性硬化症やその他の血液がんの治療に広く使用されており、その化学的関連物質と併せて、 C2H2 ジンクフィンガーモチーフという特定の分子パターンを持つ従来の「ドラッグフリー」タンパク質（転写因子）のファミリー。

国際ジャーナル「サイエンス」に掲載された最近の研究で、MITボルダー研究所やその他の機関の科学者らは、サリドマイドとその関連薬が、約800人を対象とすると予想される新しいタイプの抗がん化合物を開発するための出発点となる可能性があることを発見した。同じモチーフを共有する転写因子。転写因子は DNA に結合し、特定の細胞型や組織に特異的な複数の遺伝子の発現を調整します。これらのタンパク質は、異常が発生すると多くのがんに関連しますが、転写因子は薬物分子が直接接触する部位を見逃すことが多いため、これらのタンパク質を医薬品開発の標的とするのは難しい可能性があることが研究者らによって判明しました。

サリドマイドとその化学的関連物質であるポマリドマイドおよびレナリドマイドは、セレブロンと呼ばれるタンパク質（C2H2 ZFを持つ2つの転写因子、IKZF1およびIKZF3）を利用することによって、間接的に標的を攻撃することができます。セレブロンは、E3 ユビキチン リガーゼと呼ばれる特定の分子であり、細胞循環系による分解のために特定のタンパク質を標識できます。サリドマイドとその類縁物質が存在しない場合、セレブロンは IKZF1 と IKZF3 を無視します。それらの存在下では、これらの転写因子の認識と、処理のための標識が促進されます。

新しい役割これ古代薬

ヒトゲノムは、C2H2 ZF モチーフにおける特定の変異を許容できる IKZF1 や IKZF3 など、約 800 の転写因子をコードすることができます。医薬品開発に役立つ特定の因子を特定することは、他の同様の転写因子がサリドマイド様薬物の影響を受けやすいかどうかを研究者が発見するのに役立ちます。サリドマイド様薬物が存在する場合、研究者らはタンパク質セレブロンによって観察される正確な C2H2 ZF 特性を決定し、その後、その能力についてスクリーニングすることができます。サリドマイド、ポマリドマイドおよびレナリドマイドを使用して、細胞モデルにおける 6,572 個の特定の C2H2 ZF モチーフ バリアントの分解を誘導します。最終的に研究者らは、これらの薬剤に対して感受性を示す6つのC2H2 ZF含有タンパク質を特定したが、そのうちの4つはこれまでサリドマイドとその類縁物質の標的とは考えられていなかった。

次に研究者らは、転写因子セレブロンとそのサリドマイド間の相互作用機構をより深く理解するために、IKZF1とIKZF3の機能的および構造的特徴付けを実施した。さらに、彼らは、薬物の存在下で他の転写因子がセレブロンとドッキングすると予測できるかどうかを確認するために、4,661 個の突然変異コンピューターモデルも実行した。研究者らは、適切に修飾されたサリドマイド様薬は、セレブロンがC2H2 ZF転写因子の特定のアイソフォームにタグを付けて再利用できるよう誘導するはずであることを示唆した。