バックグラウンド

IC50：すべてのTRKファミリーメンバーを阻害するための低ナノモル範囲

LOXO-101は、トロポミオシン受容体キナーゼ（TRK）阻害剤です。

ニューロトロフィン受容体のTRKファミリーとそのニューロトロフィンリガンドは、ニューロンの成長、分化、生存を調節します。

In vitro：以前の研究では、LOXO-101は、1,000nMの濃度およびKm付近のATP濃度で非TRKキナーゼのパネルに対するオフターゲットキナーゼ酵素阻害について評価されました。結果は、LOXO-101が1つの非TRKキナーゼ（IC50が576 nMのTNK2）に対して50％を超える阻害を示したことを示しています。さらに、関連するhERG阻害も長期のQT観察もありませんでした[1]。

インビボ：動物実験により、LOXO-101がインビボでの腫瘍増殖を阻害できることがわかった。KM12細胞を注射した無胸腺ヌードマウスをLOXO-101で2週間毎日経口投与し、用量依存的な腫瘍抑制が観察され、LOXO-101がinvivo腫瘍増殖を阻害する能力を示しています[1]。

臨床試験：LOXO-101の安全性とPKを評価するために、進行性固形腫瘍患者を対象とした多施設第I相用量漸増試験（ClinicalTrials.gov番号NCT02122913）が2014年に実施されました。患者は、エスカレートするコホートで28日間の連続投与のために1日1回または2回投与されます。予備的なPKおよび安全性データは、LOXO-101の遊離血漿レベルがTRK癌遺伝子を阻害するために生物学的に適切な濃度にあることを示しています。この研究では、最初で唯一の患者が、LOXO-101の治療で見られたTRK融合と急速な臨床腫瘍退縮を示しました[1]。

参照：
[1] Doebele RC etal。トロポミオシン関連キナーゼ阻害剤LOXO-101に反応する軟部組織肉腫患者における発癌性NTRK融合。Cancer Discov.2015 Oct; 5（10）：1049-57。

説明

ラロトレクチニブ（LOXO-101）は、トロポミオシン関連キナーゼ（TRK）ファミリー受容体のATP競合経口選択的阻害剤であり、3つのアイソフォーム（TRKA、B、およびC）すべてに対してナノモル50％の阻害濃度が低い。

臨床試験

化学構造