説明

Ribociclib (LEE01) は、IC50 値がそれぞれ 10 nM および 39 nM の特異性の高い CDK4/6 阻害剤であり、サイクリン B/CDK1 複合体に対する効力は 1,000 倍以上低いです。

インビトロ

17 種類の神経芽腫細胞株のパネルを、4 対数の用量範囲 (10 ～ 10,000 nM) でリボシクリブ (LEE011) で処理します。 Ribociclib による治療は、調べた 17 個の神経芽腫細胞株のうち 12 個において、対照と比較して基質付着増殖を有意に阻害します (平均 IC50=306)。±68 nM、感受性のあるラインのみを考慮し、感度は 1 未満の IC50 として定義されます。μM. CDK4/6 阻害に対する感受性が実証された 2 つの神経芽腫細胞株 (BE2​​C および IMR5) のリボシクリブ処理により、細胞周期の G0/G1 期における細胞が用量依存的に蓄積します。この G0/G1 停止は、リボシクリブ濃度がそれぞれ 100 nM (p=0.007) および 250 nM (p=0.01) の場合に顕著になります。

BE2C、NB-1643 (MYCN 増幅、in vitro 感受性)、または EBC1 (非増幅、in vitro 耐性) 異種移植片を持つ CB17 免疫不全マウスを、Ribociclib (LEE011; 200 mg/kg) または車両制御。どの異種移植モデルでも体重減少や​​その他の毒性の兆候は観察されないため、この投与戦略は十分に許容されます。 BE2C または 1643 異種移植片を移植したマウスでは、21 日間の治療を通じて腫瘍の成長が大幅に遅延しますが (両方、p<0.0001)、治療後に成長は再開しました。

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